不育男性中发现的<i>USP9X</i>预测致病变异不会影响小鼠精子发生

不育男性中发现的USP9X预测致病变异不会影响小鼠精子发生

摘要: 不孕不育已经成为当今社会一个严重的健康问题，影响了大约15%的育龄夫妇。虽然近一半的特发性不育症被认为主要由遗传因素导致，但大多数男性不育患者的遗传因素仍然未知。因此，为了探究更多男性不育的遗传原因，我们招募了一例巴基斯坦近亲婚配导致2名男性后代不育的家系，患者均表现为少弱精子症。通过对该家系的患者进行了全外显子组测序，采用目前广泛使用的数据分析流程，我们发现了一个全新的USP9X基因变异(c.1920A>C，p.Gln640His)，并证明了该变异在家系中与男性不育表型共分离。USP9X变异p.Gln640His位于进化高度保守的区域内，并且七种常见的变异有害性预测软件中的五种预测该变异是有害的。为了进一步验证该变异的有害性，我们成功构建了携带患者相同变异的基因修饰小鼠模型Usp9x^KI/Y，并对小鼠的生殖表型进行功能验证。令人惊讶的是，雄性Usp9x^KI/Y突变小鼠生育能力完全正常，并且突变小鼠的精子数量、睾丸和附睾的组织学形态以及减数分裂第一次分裂前期进程，与对照小鼠相比，无明显差异。以上发现表明，USP9X变异p.Gln640His不太可能是导致该家系男性不育患者的致病变异，对于生物信息学方法预测的潜在致病变异，需要构建小鼠模型进行功能确证。